浙江昊星机械设备制造有限公司

温州昊星机械设备制造有限公司 杨剑英 邮编325025

【摘要】目的：探索高速智能管线式低温胶体磨的创新设计理念科学合理的计算机化操作和低温控制冷却系统验证方法，以确保各类智能化装备和信息化系统的GMP合规性，为低温胶体磨管线式制造行业实现工业自动化、信息化提供有效的合规性途径。方法：通过对##的能低温胶体磨创新设计结构特点分柝和国内外GMP法规和指南中关于计算机化系统的要求的解读，结合胶体磨在数据完整性、计算机系统方面的常见缺陷，提出计算机化系统验证的基本要求和思路。结果与结论：结合目前国内低温胶体磨系统在物料粉碎过程中，其冷源形成一个闭路循环系统，使能源得到充分利用和行业计算机化系统的应用现状及法规要求，只要能合理运用基本的计算机化系统验证方法，就可以满足合规性的要求。 
　　【关键词】高速管线式设计；低温胶体磨系统验证；计算机化系统；GMP合规性；细度

0引言 
　　当前，中国胶体磨的大部分是中小型企业，不到十几家公司。即使与其他国内机械行业相比，在设备和技术方面也存在很大差距。2000以前在大型制药，食品，石油化工，催化剂和合成脂管道等重大项目中，配套胶体磨主要依靠进口。仅有昊星科技能够独立研究和开发高端产品。因此，昊星公司研发流体含颗粒超微级或纳米级剪切分散粉碎研磨是代替进口设备国产化改造必然性。我国制药行业的工业自动化和信息化水平，相对于其他领域仍比较薄弱，制药行业的特殊性是其中一个重要的影响因素。制药行业生产的是药品，而药品作为一种特殊的商品在药品的整个生命周期各阶段，从研发，临床、生产、配送、经营等都需要遵守相应的质量管理规范(通称为GxP)，严格的法规监管导致一些新型的、创新技术制药行业中难以有效推广。 
　　随着2015年我国政府发布的《中国制造2025》战略规划的出台，制造业向智能化方向的转型升级，即智能制造将作为信息化与工业化深度融合的主攻方向[1]。因此，近年来智能装备和分析仪器、自动化和信息化系统等在制药行业内快速发展，相关的计算机化系统在法规符合性的问题也日益突出。尽管国家食品药品监督管理总局已于2015年后发布公告，自2015年12月1日起实施GMP附录《计算机化系统》[2]，提供了可靠法规依据，且药品生产企业在计算机化系统的运用和验证等方面也有了极大的需要。但是，相对于欧美发达国家而言，我国的相关法规还不完善，落实到具体的实施层面上，还存在对法规理解不一致，验证方法不明确等情况。因此，有必要结合当前国内外##的法规要求和发展趋势，提出科学合理的计算机化系统验证方法，以保障国内制药行业在合规的前提下，胶体磨广泛应用于国民经济和民生的各个领域。由于需要适应各种工况的要求，向高速智能低温胶体磨制造的水平快速发展有着广阔前景。

1 计算机化系统的合规性要求

目前，国内适用于计算机化系统的现行法规是2010版GMP附录《计算机化系统》，其##条明确了适用范围和定义：“本附录适用于在药品生产质量管理过程中应用的计算机化系统。计算机化系统由一系列硬件和软件组成，以满足特定的功能”[2]。同时，也对计算机化系统的验证、软件分级、权限管理、变更管理、数据完整性等方面作了规定。

特别指出的是，随着近年来越来越多的数据造假问题在全球药品监督检查中被发现，数据完整性也已经成为制药行业内一个重要的议题，自2015年以来各国药监机构和国际组织相继推出了数据完整性相关的法规和指南。对于计算机化系统来说，数据完整性体现在电子数据上，相比纸质记录更容易发现问题，随着各类计算机化系统在制药行业内的应用，电子数据问题得以集中体现。我国也已经于2018年1月5日再次发布《药品数据管理规范（征求意见稿）》，明确规定了数据管理是药品质量管理体系的一部分，应当贯穿整个数据生命周期[3]。该规范还对电子数据、计算机化系统提出了非常具体和明确的要求。

相比国内而言，国外的计算机化系统在制药行业的应用起步较早，除法规要求外，还有很多相关的指南文件，在自动化系统验证、软件验证、数据完整性等方面都有非常具体的定义和指导，我国制药行业可以结合国内的法规要求，制定出合理的计算机化系统验证方法，以满足法规要求。

2 计算机化系统的验证方法

通用的计算机化系统验证方法，主要参考由国际药物工程协会（ISPE）出版的第5版GAMP，GAMP即“Good Automation Manufactory Practice”（良好自动化生产实践指南）[4]，这也是目前国际上认可的计算机化系统验证通用指南。

实验室相关的计算机化系统验证可参考欧洲药品质量管理局（EDQM）于2018年8月修订的Validation of Computerised Systems《计算机化系统验证指南》，它主要包括了实验室常用的Excel计算工作表验证及实验室信息管理系统（LIMS）等复杂系统的验证方法[5]。软件验证可参考美国食品药品监督管理局（FDA）的General Principles of Software Validation; Final Guidance for Industry and FDA Staff《通用软件验证指南》 [6]。

3低温胶体磨系统验证

昊星科技研制高速智能管线式胶体磨创新设计有多方面创新，并用户自行配置计算机S/D自动化远程控制，并根据要求可以设置具有使用冷却液等冷源不与研磨介质接触，只作为间接冷却媒体，实现超低温粉碎，物料的防爆，防氧化而不污染物料符合GMP标准等综合效果，而被粉碎后的物料保持着原生状态。整体胶体磨研磨系统和过滤器、补偿装置、传动装置、智能温控等机械组成为新型智能胶体磨机组，只需在线连接进料和出料或回流管道即能在密闭条件下运行的机械化、自动化程度高好，高速管线式胶体磨是一种新型分散、均质、混合、高剪切超微粒研磨等多功能。广泛应用于二氧化钛、白炭黑、硅油、碳黑、化学助剂:消泡剂、发泡剂、催化剂、消光剂、胶粘剂、颜料、阻燃材料、涂层浆料、乳化油、沥青、煤浆、石墨烯、纳米材料等食品、化工、制药、日化、生物工程、水处理、矿产、新能源等行业领域。

低温胶体磨为第四代新型胶体研磨机，该系统以制冷源为间接媒源与介质无任何接触，被粉碎物料通过冷却在低温下状态后，进入机械粉碎机腔体内通过胶体研磨轮(定子和转子)相对高速旋转，物料与叶片，齿盘，物料与物料之间的相互反复冲击，碰撞，剪切，混合、搅拌、乳化、均质、研磨、摩擦等综合作用下，达到超微粒粉碎的理想效果。

低温胶体磨巧妙的结构设计避免了物料的污染、研磨粉碎时出现的升温。由于研磨轮的转速比较低，从而大大减少了因摩擦产生的热量;冷却液从冷却腔直冷粉碎室带出物料的同时，也带走了热量。所以，在常温下，其介质温度会随着处理时间延长也随之下降，可根据低温胶体磨和制冷装置匹配率设为在0-25℃、25-45℃等多个档次控制调节范围，完全可以满足大多数用户的需求，针对对低温要求比较高的特殊用户，该系列机型可加载水冷却系统处理能力，且无需加大占用面积，从而达到更好的低温效果。

低温胶体磨系统在物料粉碎过程中，其冷源形成一个闭路循环系统，使能源得到充分利用，节省能耗：在研磨粉碎时，处理的物料(固液混合物)在冷源温度调节下长期保持至温度0-25度的低温24小时连续运行，根据物料的特性温度，在低温胶体磨的研磨粉碎过程中其温度可调控，选择##粉碎温度，降低能耗，粉碎细度可达到10-700目，甚至达到微米μ等细度，区别于低温粉碎机采用液氮冷源加注到介质直接进行冷冻，本设备优点：使用冷却液等冷源不与研磨介质接触，只作为间接冷却媒体，实现超低温粉碎，物料的防爆，防氧化而不污染物料等综合效果，而被粉碎后的物料保持着原生状态。

3.1 设有过滤器和多向位移的补偿装置等保护方面系统, 使研磨泵性能更加稳定和运行更安全。

3.2 高速管线低温式胶体磨的组装接触面的密封均采用O型静密封,特别是出料口连接密封面的部件改进使机器的机械密封所承受压力方面和密封强度更胜一筹。

3.3 选用卫生级优质材料SUS304、SUS316L等，实现产品材料国产化，提高产品使用寿命主体部位采用不锈钢材料；定子和转子与物料接触部件均采用硬质合金材经特殊工艺制成，其硬度可达到布氏硬度HB600左右，具有耐磨、抗腐蚀、难变型、精度高。    

3.4采用降低温度水冲式水冷却式组合机械密封装置(昊星科技级水冲式冷却式机械密封装置-专利号CN201020608706.3等)夹套式冷却水循环系统，克服了机器缺少液料或空转时候的运转摩损缺点，密封精度高,减小了动静磨体的摩擦，形成流量压力稳定的流场，提高动静磨体的研磨均匀度，使粉末分散细度均小于2UM，增强了稳定性和密封性，实现零泄露，并在启动机械时只需接通冷却水到水冲式冷却机械密封装置时，具有冷却主轴工作温度和延长机械寿命。

4自动化软件分级

软件分级管理也是计算机化系统验证中的一个关键环节，需结合风险评估的结果来确定。软件分级方法通常根据GAMP 5来进行，分为基础设施软件（1类）、不可配置软件(3类）、可配置软件（4类）和定制软件（5类）[4]。但是，在企业实际使用的部分复杂系统中，如SCADA（数据采集与监视控制系统）或MES（制造执行系统），存在着组合使用COTS（商用现成品）软件和定制代码的可能性。

企业通常是对整套系统软件进行分级，如果定为3类或4类，可能导致部分影响GxP的关键功能没有被验证；如果定为5类，可能大大增加了验证工作的复杂程度和难度，会给患者安全和产品质量带来一定的风险。因此，需要确保有适当的专业人员协助，对复杂的计算机化系统的各个功能模块进行分级评估，以确保影响GxP的关键功能都能经过验证。

4高速管线式创新设计

4.1 设备进料口和出料口均采用管道连接方法，物料通过管道线路进行直接的超微粒粉碎、分散、乳化、解聚、均质、混合、研磨和输送等多功能自动一体化连续生产的过程。

4.2 在调节盘后方和定子前面设置活动垫圈，替代传统的平面、轴承滑动作用，减少调节盘活动公差，并且在无润滑油的情况下，调节盘的调节灵巧，结构简单、精度高，稳定好。

4.3 动力传输方面：本机器在运转过程中高速旋转会产生机械离心力的输出压力（扬程）可作为泵的动力使用，具有同时输送物料的功能，并节约能耗，高线速30-50r/ S运转。

4.4 在位清洗装置，在不需要打开或拆卸机器和管道连接的情况下，清洗液体直接通过联接在位清洗装置接口进行在位清洗，操作方便，快捷灵活，以保证GMP。

4.5 在管线式运行中随时可以调节的定子与转子采用高精密锥形齿轮之间间距的设计，同时本机器采用定位盘定位结构，使定、转子的间距调节进退平稳，操作简便，能够达到迅速到位。

5 低温胶体磨结构分类

5.1 进料口封盖开启方式：封盖可做半开启式、人孔式和法兰封闭式；
5.2 低温胶体磨与高剪切分散乳化机(间隙式)乳化器使物料分散乳化混合使充分；
5.3 低温胶体磨与通过控制阀门使物料循环管道进行单一或多次循环处理
5.4 低温胶体磨与搅拌机的搅拌器低速搅拌和高速分散相结合的工作机理使物料分散更均匀
5.5 低温胶体磨与罐体的罐盖由罐主体:分为单层或夹层（可按照具体要求和工艺进行设计）
5.6 低温胶体磨与乳化均质机、管线式研磨机(研磨泵)及电子控制柜等配置设备为全自动设备。

6 温度在5-25℃时细度曲线图

7 低温胶体磨技术参数

结论

低温胶体磨系统在物料粉碎过程中，其冷源形成一个闭路循环系统，使能源得到充分利用，节省能耗：在研磨粉碎时，处理的物料(固液混合物)在冷源温度调节下长期保持至温度0-25度的低温24小时连续运行，根据物料的特性温度，在低温胶体磨的研磨粉碎过程中其温度可调控，选择##粉碎温度5-25℃，降低能耗，粉碎细度可达到1-10目，甚至达到微米μ等细度，区别于低温粉碎机采用液氮冷源加注到介质直接进行冷冻，本设备设计创新优点：使用冷却液等冷源不与研磨介质接触，只作为间接冷却媒体，实现超低温粉碎，物料的防爆，防氧化而不污染物料等综合效果，而被粉碎后的物料保持着原生状态。

[参考文献]

[1] 中国政府网.国务院关于印发《中国制造2025》的通知（国发〔2015〕28号）[EB/OL].[2018-09-05].http://www.gov.cn/zhengce/content/2015-05/19/content_9784.htm.  [2] 国家食品药品监督管理总局.国家食品药品监督管理总局关于发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》计算机化系统和确认与验证两个附录的公告（2015年第54号）[EB/OL].[2018-09-05].http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0087/120500.html.

[3] 中国政府法制信息网.药品数据管理规范（征求意见稿）[EB/OL].[2018-09-05].http://zqyj.chinalaw.gov.cn/readmore?listType=2&id=2332.

[4] ISPE. GAMP 5: A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems(2008)[S].

[5] EQDM. Revised: “Validation of Computerised Systems” Guideline [EB/OL].[2018-09-05].https://www.edqm.eu/en/news/revised-validation-computerised-systems-guideline.

[6] Food and Drug Administration. General Principles of Software Validation; Final Guidance for Industry and FDA Staff [EB/OL].[2018-09-05].https://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/ucm085371.pdf.